依附刘表
建安五年（200年）七月，汝南黄巾军首领刘辟等叛归袁绍。袁绍使刘备领兵与刘辟寇略许都以南，关羽得知后从曹操处亡归至刘备处助之。曹操派遣曹仁来攻击刘备，刘备战不利于是回到袁绍处，想要离开袁绍，以连结刘表为由，带兵复到汝南，联合黄巾余党龚都，众有数千人，曹操派遣蔡阳前来攻打，被刘备所杀。[17]
建安六年（201年），曹操亲自讨伐刘备，刘备往投刘表。刘表亲自到郊外迎接刘备，待以上宾之礼，遂屯于新野。荆州豪杰都前往归附刘备，引起刘表的猜疑，刘表暗里提防刘备。[18]
建安七年（202年），刘表命刘备带军北上，到叶县，与夏侯惇、于禁等相拒于博望坡。刘备以伪遁之计，设下伏兵，夏侯惇、于禁中计，一起追击刘备，最终，被刘备率军打败，恰逢李典率兵前来救援。刘备因为军力过少，于是不再继续追击夏侯惇、于禁。[19]
刘备在荆州数年，自觉老之将至而功业未建，遂有“髀肉之叹”。到了建安十二年（207年），刘备向刘表提出趁曹操进攻乌桓时偷袭许都的建议，刘表没有采纳。[20]
对抗曹操
隆中对
隆中对
建安十二年（207年），刘备前往隆中拜访诸葛亮，在三顾茅庐之后，诸葛亮向刘备献上了《隆中对》。
刘表病重时，准备把荆州托付于刘备，并对刘备说：“我儿不才，荆州诸将又相继凋零。我死之后，就由你来摄政荆州。”刘备回答道：“您的诸位儿子当然是贤明的，请您安心养病。”有的人劝刘备应该听从刘表所言，备曰：“刘表待我不薄，如果我取代他的儿子，人们必定会认为，我待刘表甚薄，所以，我不忍心这么做。”[21]
建安十三年（208年），曹操亲率大军南下，而此时刘表病死，刘表次子刘琮代立，遣使者投降曹操，刘备屯兵于樊城，不知道曹操军的突然到来，到了宛城才知道状况，随即率军离开，路经襄阳时，诸葛亮建议刘备攻打刘琮，可占据荆州，但刘备因和刘琮同宗，不忍相夺。刘备于城外喊刘琮，刘琮因为害怕不敢出来，刘琮的部下以及很多荆州士人投靠刘备，到当阳时，竟有十余万众，辎重数千辆，日行十余里，刘备另派遣关羽乘船数百艘，让他和自己于江陵会合。有人劝说刘备：”现在应该迅速保住江陵，我们虽然人数众多，但是有士兵太少，若曹操来了，我们怎么阻挡？“但刘备说：“想要成大事必须以人为本，现在这么多人背井离乡跟着我，我怎么忍心抛下他们！”[22]
大业初成
建安十三年（208年）十二月，刘备联合孙权，与周瑜、程普率领联军大败曹操于赤壁。刘备与吴军水陆并进，追到南郡，时又疾疫，北军多死。曹操引军北归，留下曹仁守南郡。[23]
建安十四年（209年），刘备与周瑜在南郡共攻曹仁，迫使曹仁龟缩在江陵城[24-25]。因江陵城坚固，一时难克，刘备又率众南征荆州南部四郡，武陵太守金旋、长沙太守韩玄、桂阳太守赵范、零陵太守刘度皆降。庐江郡雷绪率领私人武装数万人前来归顺。刘琦病逝，部属们推举刘备为荆州牧，治所设在公安县。孙权将妹妹嫁给刘备以巩固双方关系。[26]