光和元年（178年），汉灵帝的皇后宋皇后因遭中常侍王甫和太中大夫程阿的诬陷诋毁，被汉灵帝废黜皇后之位，并送入暴室，宋皇后最终忧郁而死。
光和三年（180年）十二月初五日（《后汉纪》作十一月），汉灵帝立何氏为皇后。光和四年（181年）六月，汉灵帝追封何氏的父亲何真为车骑将军、舞阳侯，谥号宣德（《后汉纪》作宣怀）。
当时，汉灵帝的美人王荣怀有身孕，因畏惧何氏，便服药想自己打掉胎儿，但是胎儿安稳不动。王荣又多次梦见自己背负着太阳而行走，便认为这是吉兆，于是再也没有想打掉胎儿的念头。同年（181年），王荣生下皇子刘协，何氏于是派人用毒酒毒杀王荣。汉灵帝大怒，想要废黜何氏，宦官们坚决劝阻才得罢休。皇子刘协则由汉灵帝的母亲董太后亲自养育教导，称为董侯。
光和六年（183年）夏天，汉灵帝封何氏的母亲兴（姓氏不详，名兴）为舞阳君。
后来群臣请汉灵帝确立太子，汉灵帝认为刘辩轻薄无威仪，不可以作为嗣君，然而因宠爱何氏，何氏的哥哥大将军何进又掌握重权，所以迟迟不决。
中平六年（189年）四月，汉灵帝去世，皇子刘辩即位，尊母亲何氏为皇太后，并由何氏临朝听政。
起初，董太后曾多次劝说汉灵帝立刘协为太子，何氏因此怨恨她，提议没有来得及商定下来，汉灵帝便去世了。何氏临朝听政后，董太后的侄子骠骑将军董重与何进权势相冲突，董太后每次想参与干涉政事，何氏就禁止阻拦。董太后忿恨地责骂道：“你现在这么强横跋扈，依仗你哥哥的权势吗？应当敕令骠骑将军董重斩断何进的头拿来。”何太后听到此话后，就告诉何进。何进与三公以及其弟车骑将军何苗等上奏：“董太后指使前中常侍夏恽、永乐太仆封谞等人交结州郡，垄断各地的珍宝财货，全部送进永乐宫。根据过去的惯例藩王之后不得留住京城，舆车服饰有一定的规章可循，饮食有一定的品级可依。请把董太后的宫室迁回她本来的封国去。”何氏以皇帝刘辩名义同意。何进于是派兵包围骠骑将军董重的府第，拘捕董重，董重免官自杀。董太后最终因忧虑恐惧而死，民间百姓都将此事归罪于何氏。
董卓毒杀
光熹元年（189年），大将军何进想要诛除宦官，但告诉何太后时，何太后明确反对，称：“中官统领禁省，自古及今，汉家故事，不可废也。且先帝新弃天下，我奈何楚楚与士人对共事乎？“舞阳君和何苗等接受宦官的贿赂，多次在何太后面前替宦官求情，并指责何进“专杀左右，擅权以弱社稷”，于是何太后也开始怀疑何进，何进也畏惧宦官积威，导致“事久不决”。何进又按袁绍的计策，召四方猛将豪杰进京，要求诛杀宦官，给太后施压，但太后仍然不从。等到董卓逼进京城，何太后才害怕，不得已遣散中常侍小黄门，只留下与何进关系好的宦官守备宫中。何太后的妹妹是宦官张让的儿媳，张让通过儿媳说情，太后被感动，又召还诸常侍。八月，何进进入长乐宫，请求何太后诛杀宦官，张让严阵以待，并派人窃听谈话，等何进出宫后，又矫太后诏，令何进再次入宫，并杀之于嘉德殿。何进部将吴匡、张璋听说何进被杀，与袁绍之弟袁术率军入南宫，张让、段珪等宦官挟持何太后、刘辩、刘协从复道逃到北宫，尚书卢植执戈于阁道窗下责骂段珪，段珪等恐怕，就放开何太后，何太后从阁道跳下，得以逃脱。