宝鼎三年（268年）春二月，任命左右御史大夫丁固、孟仁为司徒、司空。秋九月，孙皓开始向西晋发起攻击。这一年，他亲率大军屯驻东关（今安徽省含山县西南），令左大司马施绩攻江夏（今湖北省云梦县南），右丞相万彧攻襄阳（今湖北省襄阳市），右大司马丁奉、右将军诸葛靓进攻合肥（今安徽省合肥市西），交州刺史刘俊、前部督修则、将军顾容等率攻击投降晋国的交址叛军，但都没有取得成功。北伐大军被司马望大军所拒，两路主力施绩、丁奉分别为晋将胡烈、司马骏所败，而南征交址军队被晋将杨稷大败，刘俊、修则战死，顾容率残军退守合浦（郡治今广西壮族自治区合浦县东北）。
建衡元年（269年）春正月，孙皓立长子孙瑾为太子，又封另两子为淮阳、东平王。冬十月，改年，大赦。十一月，左丞相陆凯去世。孙皓派监军虞汜、威南将军薛珝、苍梧太守陶璜从荆州出发，监军李勖、督军徐存从建安海路出发，令两军在合浦会合共同剿灭交址叛军。此外，还派遣右大司马丁奉再次北征，攻打谷阳（今安徽省灵璧县）。
建衡二年（270年），丁奉部在涡口（今安徽省怀远县）一带被晋将牵弘击退，李勖以道路不通为由，杀死向导冯斐后率军无功而返。殿中列将何定揭发道：:“李勖冤杀冯斐，擅自带领全军退还。“李勖同徐存都认罪被诛。九月，何定率领五千人马到夏口（今湖北省武汉市）打猎，吴宗室前将军、夏口督孙秀害怕是孙皓命令何定来抓自己，带领家送眷数百人投奔西晋。司马炎拜孙秀为骠骑将军，仪同三司，封会稽公，礼遇备至。
建衡三年（271年）春正月，孙皓亲率大军从牛渚（今安徽省当涂县）西进伐晋。孙皓母亲及妃妾都跟随。这年，汜、陶璜击破交址，擒杀西晋设置的守将，九真郡、日南郡都回归吴国的统治下后又平定了扶严夷，设置武平郡，任命武昌督范慎为太尉。使持续多年的交址之乱暂告停歇，此时右大司马丁奉，司空孟仁去世。大赦，分交址为新昌郡。西苑据说有凤凰云集，于是第二年改元凤皇。
凤皇元年（272年）八月，孙皓征召西陵督步阐。步阐担心被孙皓加害，不回应诏书，占据城池投降西晋。孙皓派遣乐乡都督陆抗成功讨伐了步阐，成功收复了战略要地西陵（今湖北省宜昌市），将步阐与同谋夷三族，击退了由名将羊祜率领的五万大军，围歼晋将杨肇的三万援军。右丞相万彧因为被孙皓斥责忧闷而死，他的子弟被流放到庐陵。何定邪恶奸秽的事情被发现，认罪被诛。孙皓认为他的恶如同张布一般，于是改何定名为何布。
凤皇二年（273年）春三月，孙皓任命陆抗为大司马。秋九月，孙皓改封淮阳王为鲁王，东平王为齐王，又册封九个儿子担任陈留、章陵等王。这样一共十一王，每个王派给三千兵。大赦。孙皓的爱妃派人到市场上劫夺百姓财物，司市中郎将陈声以前是孙皓宠爱的臣子，凭借孙皓的待遇将人绳之以法。爱妃告诉孙皓，孙皓大怒，借口其他事锯断陈声的头，将他的身体扔到四望山之下。