杜预出身关中士族京兆杜氏。祖父杜畿是三国时期曹魏的名臣，魏文帝时任尚书仆射。杜预的父亲杜恕，长期居家不仕，魏明帝时任散骑常侍等职，他为人忠义、正直，与朝廷中的权臣关系不合，称病隐居。明帝去世后，被起用为河东太守。“高平陵之变”后，被减死发配，于嘉平四年（252年）卒于章武郡。
杜预虽然生长在官宦人家，但不是那种只知享乐的纨绔子弟。他从小博览群书，勤于着述，对经济、政治、历法、法律、数学、史学和工程等学科都有研究。他特别喜欢读《左传》，自称有“《左传》癖”。同时，杜预也明于国家兴废之道，常说：“立德是我无法企及的，立功立言差不多可以做到。”但因为父亲与掌权的司马懿有矛盾，所以他一直得不到任用。
嘉平三年（251年）司马懿死后，由其子司马昭接掌朝政。司马昭执政期间，司马氏已经成为曹魏政权最大的政治集团。司马昭在掌握了政权后，为了巩固、扩大统治基础，广招人才。在这一背景下，杜预也被用为尚书郎，同时娶了司马昭的妹妹高陆公主为妻。甘露二年（257年），河东人乐祥上书陈述杜畿的功绩，于是司马氏封杜预为丰乐亭侯，食邑一百户，承袭父爵。任尚书郎四年后，杜预转参相国府军事，成为司马昭的重要幕僚。
景元四年（263年）五月，魏军兵分三路，大举进攻蜀汉。杜预被委任为主力军统帅、镇西将军钟会的长史。魏军攻灭蜀汉后，钟会联合蜀汉降将姜维谋反，准备杀害同行的魏将，以割据益州。次年（264年）正月，钟会在实施计划时，被乱兵杀死。在这场变乱中，钟会的许多僚属都遇害，只有杜预凭借智慧幸免于难。事后，杜预被增封食邑一千一百五十户。
咸熙二年十二月丙寅日（266年2月8日），司马昭之子司马炎代魏称帝，建立西晋。杜预转为晋臣，并于泰始（265年－274年）中期担任守（代理）河南尹一职。
自咸熙元年（264年）起，司马昭委托荀勖、贾充、裴秀、郑冲等人改制礼仪、法律、官制。其中车骑将军贾充等负责制订律令，杜预也受命参与法律的制定。这部法律即是泰始四年（268年）颁布的《晋律》，它上承《汉律》，下启《唐律》，对后世的封建法律有很大的影响。名义上主持修律的官员是贾充，而实际上杜预担负了最繁重的劳动，《晋律》的所有注解都是由他完成的。
在任河南尹时，杜预认为洛阳是教化天下的基点，由近到远，但凡施政行文，务必以国家大政方针为准。他受诏制定了升降赏罚官吏的考核条例，建议仿效唐尧的上古之政，去繁从简，顺其自然；同时认为要选拔明达的官员，各自考核辖区内的官吏。任职一年后，每年各选上等、下等者一人，以六年为期，拔擢优者，裁汰劣者。以此来改变当时官场相互包庇的陋习。随后，他受到了素来不和的司隶校尉石鉴的弹劾，被免去职位
泰始六年（270年）六月，司马炎启用杜预出镇边关，先为安西将军军司，后任秦州刺史领东羌校尉、轻车将军。杜预刚刚在秦州就任，石鉴也以安西将军之职都督秦州诸军事，成为杜预的上司。