大臣们明知诸葛恪强词夺理，但形格势禁，一时无人敢再劝阻。丹杨太守聂友与诸葛恪素有交情，写信劝阻，诸葛恪把自己写的文章送给聂友，并在后面题字说：“你说的虽然也有道理，但没有看到长远大局，仔细看看我的文章，你就会明白了。”
同年三月，诸葛恪不顾众人反对，征发二十万人伐魏。吴地百姓骚动，诸葛恪开始失去民心。诸葛恪欲先到淮南炫耀武力，驱略百姓。有部将劝他：“如今引军深入，敌人领地里的百姓一定会逃走，恐怕士兵辛苦而收获很小，不如停下来包围新城。新城被围困，敌人的救兵一定会到来，那时再设法进攻，一定会有大的收获。”诸葛恪采纳了这个计谋，于五月回军包围合肥新城。曹魏得到了诸葛恪围攻合肥新城的消息，便派遣魏太尉司马孚率援军二十万人赶往寿春，并指挥毋丘俭、文钦等一同进击，司马孚认为进攻的一方是要消耗大量人力才能成功的，暂且使用诈巧，不要与敌人力争，于是停留一个多月才进军。
魏牙门将张特率三千人拒守合肥新城，苦战月余，张特与将军乐方手下士卒病亡战死者过半。但吴兵仍不能攻克。诸葛恪督师强攻，城池将陷。张特行缓兵之计，向吴军伪降，乘夜修补城防工事，继续死守。吴军士卒疲劳，加上天热和饮水等原因，士卒们患腹泄、脚气病的已经达半数以上，死的伤的随处可见。各营军官所报病人数目越来越多。患疾者过半，死伤惨重。诸葛恪认为军官们说假话，扬言要把他们杀掉，于是谁也不敢再去汇报。
诸葛恪自知攻魏失策，又以攻城不下为耻，怒形于色。将军朱异提了点不同看法，诸葛恪大怒，立夺其兵权；都尉蔡林屡次献策，诸葛恪都不采纳，于是他策马投魏。魏国知吴军疲病，于是命司马孚、毋丘俭趁势率军急进，合击吴军。诸葛恪被迫率兵撤退，士卒受伤染病，流落于道路，有的倒地添沟，有的被魏军捕获，存亡忿痛，大呼小叫，而诸葛恪却安然自若。诸葛恪率军在江渚住了一个月，后又想到浔阳去屯垦，直等朝廷召他回去的诏书一封接一封地送来，他才慢悠悠地领兵返回。从此，百姓对诸葛恪大为失望，怨恨的情绪产生。
同年八月，诸葛恪回到建业，当即召来中书令孙嘿，厉声喝叱：“你们怎么敢随意滥发诏书？”孙嘿噤若寒蝉，惶惧退出，告病辞官。诸葛恪检点名录，把自己出征后选曹奏准任命的各级官员，一律罢免，重新选任。此后，诸葛恪愈治威严，动不动就对人横加责备，觐见他的人，个个屏息敛气。他还改换宿卫人员，用他亲近的人来担任，并命令部队整装待发，想进攻青州、徐州。
孙峻想与诸葛恪争权，便利用诸葛恪为万民所怨、众口所嫌的机会，说他想制造叛乱。同年十月，孙峻和吴主孙亮定下计策，置酒请诸葛恪赴宴。前一天晚上，诸葛恪精神烦躁不安，通宵不寐，而且，家中数有怪异，因此内心疑虑。到要朝见时，诸葛恪停车宫门之外，逡巡未入。孙峻此时已在帷帐内埋伏了士兵，担心诸葛恪不按时进来，事情败露。于是，出来迎着诸葛恪说：“假如您的身体不舒服，可以以后再来朝见，我去禀告陛下。”想以此来试探诸葛恪。诸葛恪说：“我会尽力进去朝见的。”这时，散骑常侍张约、朱恩等偷偷写条子给他，上面写着：“今日宴会布置不同寻常，恐怕会有变故。”诸葛恪看到后准备返回，在大门处遇到太常滕胤。诸葛恪说：“我突然腹痛，不能入见了。”滕胤不知孙峻的计划，对诸葛恪说：“陛下自从您回来就没见到您，今日设宴请您，您已到了门口，应当尽力入见。”诸葛恪犹豫了一会儿，又返回去了，带剑上殿，向吴主行礼入坐。侍者端上酒来，诸葛恪迟疑不饮。孙峻说：“你的病未痊愈，应当有经常服用的药酒，可自己取出来喝。”喝着自己带来的酒，诸葛恪的心情这才安定下来。酒过数巡，吴主孙亮起身回内殿，孙峻假托如厕，脱掉长衣，换上短装，出来厉声喝道：“有诏捉拿诸葛恪！”诸葛恪惊起，欲拔剑，尚未出鞘，而孙峻的刀已经接连砍下。张约从旁边砍孙峻，伤了他的左手，孙峻也随手砍断了他的右臂。时卫士皆冲上殿来。孙峻说：“要杀的是诸葛恪，如今他已经死了。”于是命令刀剑入鞘，把宫殿打扫干净，继续饮酒。诸葛恪死时五十一岁。