张居正出生在荆州府江陵县的一位秀才的家里。其曾祖父因做了一个这样的梦：月亮落在水瓮里，然后一只白龟从水中浮起来，于是其曾祖父信口给他取了个乳名“白圭”，希望他来日能够光宗耀祖。
白圭聪颖过人，很小就成了荆州府远近闻名的神童。传闻之中，张居正五岁识字，七岁能通六经大义，十二岁考中秀才，十三岁时就参加了乡试，十六岁中举人，二十三岁考中进士。
后来张居正任吏部左侍郎兼东阁大学士。
后迁任内阁次辅，为吏部尚书、建极殿大学士。
隆庆六年，万历皇帝登基后，张居正代高拱为首辅。
当时明神宗朱翊钧年幼，一切军政大事均由张居正主持裁决。
张居正在任内阁首辅十年中，实行了一系列改革措施。财政上清仗田地，推行“一条鞭法”，总括赋、役，皆以银缴，“太仓粟可支十年，周寺积金，至四百余万”。军事上任用戚继光、李成梁等名将镇北边，用凌云翼、殷正茂等平定西南叛乱。吏治上实行综核名实，采取“考成法”考核各级官吏，“虽万里外，朝下而夕奉行”，政体为之肃然。
张居正为国事夜以继日地操劳，万历五年，多年未见的老父文明去世，按照祖制，朝廷官员的父母过世，必须回到祖籍守制二十七个月，期满起复为官。
张居正的改革才刚刚开始，此时离开必使改革功亏一篑，他做出了唯一的选择：夺情。
当时，明朝的士大夫忠君尽孝的观念根深蒂固，未能尽孝何来忠君。
武宗朝的大学士杨廷和也是一代名辅，收到父亲的讣告即回家守制。如此一来，人情汹汹，无论是御史还是六部官员都上疏要居正守制，给居正带来了不小的麻烦。
此时神宗还不能亲政，国家大政均需居正裁决，不想让居正回家守孝。最终由神宗诏谕群臣，再及张居正夺情者，诛无赦，非议才消止。
1582年6月20日，居正病逝，神宗为之辍朝，赠上柱国，谥“文忠”。
张居正当国十年，所揽之权，是神宗的大权，这是张居正效国的需要，但他的当权便是神宗的失位。
在权力上，居正和神宗成为对立面。张居正的效忠国事，独握大权，在神宗的心里便是一种蔑视主上的表现。
张居正逝世后的第四天，御史雷士帧等七名言官弹劾潘晟，神宗命潘致仕。
潘晟乃张居正生前所荐，他的下台，标明了张居正的失宠。言官也把矛头指向张居正。神宗于是下令抄家，并削尽其宫秩，迫夺生前所赐玺书、四代诰命，以罪状示天下。而且张居正也险遭开棺鞭尸。
家属或饿死或流放，后万历在渔轮的压力下中止进一步的迫害。张居正在世时所用一批官员有的削职，有的弃市。
天启二年，天启皇帝为张居正复官复荫。
为万历所忌，去世后被抄家，至明熹宗天启二年恢复名誉。着有《张太岳集》、《书经直解》、《帝鉴图说》等。